辅助生殖长期安全性_[英]阿里安娜·德安杰洛 (Arianna D’Angelo）_9787523604786

本书引进自CRC出版社，是一部关于辅助生殖技术（ART）长期安全性最新研究和临床进展的著作。内容涉及卵巢刺激对女性妊娠结局短期及长期影响、ART对儿童的远期影响等，阐释了ART的主要要素对妊娠结局及围产期并发症的影响；关于ART与肿瘤的研究，分析了不孕症药物治疗相关肿瘤风险、儿童肿瘤风险的影响、肿瘤治疗后ART产科结局；针对一些特殊情况的围产期结局进行了分析，探讨了体外胚胎培养对表观遗传调控的影响，涵盖了ART在伦理方面、心理方面及对子代的社会心理健康等多领域的专业知识，以期最大限度地为读者提供有关辅助生殖安全性的翔实研究进展，为生殖医学相关专业人员提供一部有价值的实用参考书。

序自 1978 年世界上首例“试管婴儿”诞生以来，生殖医学辅助生殖技术的发展及临床应用日新月异，为上千万疑难性不孕不育患者和家庭带来了福音。具估算，40 多年来，全球借助辅助生殖技术诞生的新生婴儿已逾 1000 万，这也使得我们不得不进一步认真审慎地评价该技术的有效性和长期安全性。近年来，我国辅助生殖技术的发展更是突飞猛进。国家在《“健康中国2030”规划纲要》中提出“实现从胎儿到生命终点的全程健康服务和健康保障”，“从胎儿到生命终点”即生殖。高质量的人口增长是我们追求的目标，目前面临着不孕率逐年升高和出生缺陷率仍居高不下的现状。生殖医学的发展使辅助生殖技术（ART）成为治疗不孕不育最有效的方法之一，旨在解决生殖障碍，保障生殖健康。但是，我们也必须认识到，由于这些新的技术涉及复杂的医学过程及对生理性生殖过程的诸多干预，很可能会带来一些潜在的风险和母婴长期安全问题。此外，辅助生殖技术日趋成熟，目前已进入了新的发展时期，原有技术不断完善，新技术不断产生，如全基因组筛查、全基因组测序等原来比较陌生的新技术将逐步成为辅助生殖技术领域的主流技术，这将带来众多有效性和安全性方面的新挑战。因此，我们迫切需要深入了解辅助生殖技术的长期安全性，以便更好地指导医生、患者和决策在医学领域，许多安全问题并未得到完全解决。辅助生殖技术作为具有高度复杂性的生命科学前沿技术，发展时间相对较短，且复杂程度高，体外受精 - 胚胎移植及其衍生技术的出现仅有 40 余年，仍面临着许多不确定性。例如，各种药物的应用对母亲健康的影响，ART 后产科护理和围产期并发症风险，目前已有大量文献报道；ART 对子代的出生缺陷及以后成长长期健康的影响等。对于最新开发出来的一些诊治方法，跟踪随访时间较短，有待于继续长期深入的临床研究证据。从目前研究和积累的经验数据看，关于辅助生殖技术治疗长期安全性、远期健康影响的认知仍然十分有限。另外，辅助生殖技术在社会学领域带来的安全性问题也是十分重要的。问题在于，ART 技术的应用突破了人类数百万年来通过性行为实现繁衍的自然法则。跨越了传统正常途径的精卵结合，必将对人类社会的法律、伦理、道德等领域产生诸多方面深远而复杂的影响，其中，可能有许多方面是我们无法预见的，只能随着时间的推移和现实案例的积累而逐步呈现。这些问题的存在将极大地影响和制约着辅助生殖技术的发展前景。这项技术是否能够拥有一个更好的未来，将取决于我们对这些问题的思考、研究和判断，以及在具体实践中能否做出合理的应对，这是对人类社会一个极大的挑战。深圳市妇幼保健院李雪梅医生及同道为我们编译推介的《辅助生殖长期安全性》，深入讨论了辅助生殖技术对母亲及出生子代的潜在风险的最新研究进展，为 ART 子代的随访、健康监测和管理提供策略与方案。希望本书能够为医学界、研究者、决策者和患者提供有价值的信息和见解，以推动辅助生殖技术的安全性研究和实践。在此，我想衷心感谢深圳市妇幼保健院李雪梅医生团队，他们的付出和努力，将本书及时地奉献各国内的同行们，也为加强了我国生殖医学的国际交流，为推动中国生殖医学的持续发展贡献力量。中国科学院院士山东大学生殖医学研究中心陈子江译者前言自世界上首例“试管婴儿”诞生以来，辅助生殖技术的发展日新月异，成就举世瞩目。近十几年来，我国辅助生殖技术的发展更是突飞猛进。北京大学乔杰院士团队的全国生殖健康流行病学调查研究结果显示，2007—2020 年，全国不孕发生率从 12% 升至 18%，每年人类辅助生殖技术应用周期总数已超过 100 万，每年约有 30 万名试管婴儿诞生。截至2020 年 12 月 31 日，中国大陆经批准的人类辅助生殖技术实施机构已有 536 家、人类精子库 27 家。我国已成为全球每年开展辅助生殖技术例数最多的国家。作为治疗不孕不育最有效的方法之一，辅助生殖技术整体上是安全可靠的。目前已有大量研究数据表明，通常情况下辅助生殖技术对母婴都是安全的。尽管如此，对于这样一个到今天仅有几十年历史、具有高度复杂性的生命科学前沿技术，我们对它的整体安全性问题仍不能掉以轻心。首先，在医学领域的安全问题并未得到完全解决。辅助生殖技术作为新兴的边缘学科前沿技术，发展时间短，复杂程度高，体外受精 - 胚胎移植及其衍生技术的出现仅有 40 余年，仍面临着许多不确定性。例如，关于产科和围产期并发症风险，目前已出现大量文献报道；关于辅助生殖技术治疗长期安全性、远期健康影响的知识仍然有限，对某些特定群体，特别是辅助生殖技术助孕对母体、子代远期损害的研究及长期随访，目前相关数据仍然很少；对最新开发出来的一些治疗方法，跟踪随访时间较短，还需继续进行长期研究。其次，也许是更重要的是这项技术在社会学领域带来的安全性问题。核心问题在于，辅助生殖技术的应用突破了人类数百万年来通过性行为实现繁衍的自然法则。跨越了传统正常途径的精卵结合，必将对人类社会的法律、伦理、道德等领域产生诸多方面深远且复杂的影响。其中，可能有许多方面的影响是我们无法预见的，只能随着时间的推移和现实案例的积累而逐步呈现。这些问题的存在将极大影响和制约辅助生殖技术的发展前景。这项技术是否能够拥有一个更好的未来，将取决于我们对这些问题的思考、研究和判断，以及在具体实践中能否做出合理的应对。这是对人类社会的一个极大挑战。我们希望，人类能够运用自己的智慧，做出最优的解答。我们高兴地看到英国 Arianna D’Angelo 教授、瑞典 Kenny A. Rodriguez-Wallberg 教授和法国 Daniela Nogueira 教授共同主编的 Long Term Safety of Assisted Reproduction 一书，对这些问题做出了极有价值的研究和思考。我们认为，很有必要将此书翻译推介给国内生殖医学界的同行，以及其他关心这些问题的读者。本书可作为国内生殖医学从业人员、医科院校师生的培训教材和参考资料，同时，任何对这方面问题有兴趣的人们也都不妨一读。我们相信，Arianna D’Angelo、Kenny A. Rodriguez-Wallberg 和 Daniela Nogueira 教授在此书中呈现的成果非常值得我们花时间认真吸收。我们更希望，此书能够给国内的研究者带来思想启发，在此基础上产生更多、更好的研究成果。本书能够编译完成，各位编委付出了辛勤劳动。还有诸多同事、研究生参与了大量具体的工作，更有行业内诸多同仁给予了有力支持。在此一并表示感谢！愿以此书，作为与国内广大同行进一步交流的机缘。我们恳切期待得到读者的批评指正和宝贵建议。深圳市妇幼保健院李雪梅

第 1 章? 卵巢刺激短期妊娠结局的影响 The effect of ovarian stimulation on short term maternal outcomes Carol Coughlan Barbara Lawrenz Human Fatemi 著张华坤译覃春容校卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是一种罕见但严重的并发症，与辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）期间的控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）有关。越来越多的证据表明，COS 后获得的卵母细胞的数量极大地影响了每个周期的临床妊娠结局，尤其是在累积活产率方面。因此，任何 COS 都应该根据患者的卵巢储备来充分利用卵母细胞的数量，尽管这种策略可能会提高临床妊娠率，但是不可避免的有医源性OHSS 发生的风险。OHSS 综合征根据临床症状分为：轻度、中度和重度（表 1-1）。在体外受精（in vitro fertilization，IVF）中，轻度 OHSS的发生率可以高达 40%[1]，中度 OHSS 发生率为3%～6%，重度 OHSS 发生率为 0.1%～3%[2]。然而，真正的发病率是难以统计的。这种综合征的传统描述包括很多临床表现，如卵巢增大、腹水、血液浓缩、高凝状态和电解质失衡 [3]。症状通常根据严重程度（轻度、中度或重度）和发病时间（早期或晚期）进行分类 [3]（表 1-1）。有两种类型的 OHSS，第一种为早发型，在人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）给药后＜10 天出现，在没有发生妊娠时是自限性的；第二种是晚发型，在取卵后≥10 天出现 [4]。早发型 OHSS 主要是用 hCG 扳机的患者，与促性腺激素刺激的卵巢高反应有关，而晚发型OHSS 是由植入胚胎的滋养细胞产生的 hCG 诱导的 [3]。大多数 OHSS 病例是轻度自限性的，但是如果早发型 OHSS 患者妊娠后内源性 hCG 又继发了晚发型 OHSS 导致的病例，往往病情较重且病程较长 [5]。一、OHSS 的危险因素识别高危女性并进行适当干预可以在不影响治疗结果的情况下降低 OHSS 的发生率。（一）高危因素个性化的患者护理和每个患者的治疗前评估，将帮助临床医生确定每个患者发生 OHSS 的风险，并且优化 COS 方案。与 OHSS 风险增加相关的因素包括年轻（＜30 岁）[6]、低体重 [7] 和多囊卵巢综合征 [8]。种族因素在 OHSS 的发生风险中发挥作用，据报道，接受 IVF 的非裔美国女性比西班牙裔或高加索女性发生 OHSS 的风险更大 [9]。（二）卵巢储备卵巢储备的标志物，如较高水平的抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）[10] 和较多的基础窦卵泡数（antral follicle count，AFC）[7, 8, 10]，是发生 OHSS 的风险因素，尽管这些标志物被广泛用于量化 OHSS 的发生风险，但这些标志物的明确临界值尚未得到前瞻性验证 [11]。虽然最优的临界点仍需要验证，但 AMH＞3.4ng/ml，AFC＞24 个，发育的卵泡≥25 个，雌二醇（estradiol，E2）＞3500pg/ml 或获得卵母细胞数≥24 个与 OHSS 风险增加显著相关［美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）］。（三）卵巢反应先前诊断为 OHSS 的患者，在之后的刺激周期中将再次面临风险。在刺激过程中有一些“危险信号”，可能会提醒临床医生有发生 OHSS 的风险。通过卵巢对刺激的反应可能有助于确定COS 期间的高危患者，使临床医生能够通过改变方案或进行“选择性全胚冷冻”来降低风险。在刺激期间，提示OHSS发生风险的可能指标包括：血清雌二醇水平升高或迅速增加 [12]，以及卵巢刺激期间大量小卵泡（8～12mm）的发育 [13]。多个卵泡的发育（＞20 个）和大量获卵数（＞20 个）与 OHSS 呈正相关 [14]。为了降低 OHSS 的风险，临床医生黄体支持应该给予黄体酮而不是 hCG。尽管临床医生密切关注患者临床特征及相关实验室参数以便启动预防措施，但是仍存在部分患者在治疗周期之前或期间，没有发现存在高危风险而发生 OHSS 的情况 [15]。一个特殊的问题是，无法准确预测晚发型 OHSS 的发生，这与新鲜胚胎移植后妊娠有关，而卵巢反应参数并不能很好地预测这种临床情况 [15]。二、OHSS 的病理生理学特征了解 OHSS 的病理生理学可能有助于确定预防其发展和治疗相关症状的措施。OHSS 的病理生理特征是卵巢增大和毛细血管通透性增加，导致液体从血管内渗漏到血管外 [16, 17]，这种液体移位导致低血容量低钠血症 [3]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与OHSS 的发生发展，并且在许多过程中发挥作用，包括卵泡生长、黄体功能、血管生成和血管内皮刺激 [18, 19, 20]。现有证据表明，VEGF 是 OHSS 的重要介质血清 VEGF 水平与 OHSS 严重程度相关 [18]。此外，hCG 可以增加人颗粒细胞中 VEGF的表达，导致 VEGF 浓度增加 [20]。其他参与OHSS 发病机制的相关介质还包括血管紧张素Ⅱ、胰岛素样生长因子Ⅰ和白细胞介素 -6（Practice Committee of ASRM，2006）。三、OHSS 的预防措施 OHSS 的发生不可能完全避免，但通过及早发现危险因素和密切监测接受卵巢刺激的患者，可以显著降低其发病率。预防 OHSS 的主要措施集中在个体化的处理，通过针对患者的危险因素及卵巢反应制订个体化的刺激治疗方案。促性腺激素的剂量应根据 AMH 和 AFC [10] 进行调整。在计划即将到来的治疗周期时，应考虑之前卵巢对外源性促性腺激素刺激的反应。在开始治疗之前，应该确定有危险因素的女性，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）或既往有 OHSS 的病史，并制订适当的治疗计划。可以采用多种方法，如低剂量启动、温和刺激，以及在 hCG 扳机日停止卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的使用。二甲双胍是一种胰岛素增敏药物，通常用于治疗 2 型糖尿病，其在 PCOS 患者中的应用已得到广泛研究，特别是与 OHSS 有关。一些研究表明，二甲双胍并不能降低非肥胖 PCOS 患者 [21] 或仅有 PCO 患者 [22]（图 1-1）的 OHSS 风险。然而，总的来说，有很好的证据表明二甲双胍可降低 PCOS 患者 OHSS 的发生风险 [23, 24, 25]。有多项研究表明，与使用促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激动剂的方案相比，使用 GnRH 拮抗剂方案 OHSS发生率较低 [26, 27]。Cochrane 共有 45 项研究，其中有 29 项评估活产的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的数据，结果显示与 GnRH激动剂组相比，GnRH 拮抗剂组 OHSS 发生率显著降低，差异有统计学意义，并且在活产率上没有差异 [28]。次要措施旨在避免卵巢刺激反应过度的患者发生 OHSS，最有效的二级 OHSS 预防策略是GnRH 激动剂触发最终卵母细胞成熟（扳机）。这种方法可确保卵母细胞完全成熟，并且显著地降低（并且在大多数情况下消除）了 OHSS 的风险。然而，GnRH 激动剂扳机只能应用于 GnRH 拮抗剂周期 [29]。还有一个措施是降低用于扳机的 hCG剂量，但这并不能降低晚发型 OHSS 的风险 [10]。Kisspeptin 是一种激素，对于接受 IVF 治疗存在 OHSS 高风险的女性提供了一种新的方法来触发卵母细胞的成熟。它刺激下丘脑释放内源性 GnRH，从而释放黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和 FSH [30]。Kisspeptin 诱导 LH 激增，这取决于患者的个体内源性 GnRH/ 促性腺激素储备，从而用于防止过度刺激卵巢。迄今为止的证据表明，在 OHSS 高危女性中，Kisspeptin是安全有效的替代 hCG 扳机的方法，但需要进一步的大型随机研究来证实 [31, 32]。 Coasting 是指在反应过度的周期中，停止注射促性腺激素，继续抑制垂体，直至 hCG 扳机前雌激素稳定到“安全水平”的一种治疗方法。一项大型回顾性研究的证据表明，推迟 hCG 扳机直到雌二醇降至 3000pg/ml 与低 OHSS 风险相关 [11]。然而，总的来说，没有足够的证据可以推荐 Coasting 疗法来预防 OHSS[3, 33]。卵巢 OHSS 的病理生理学主要归因于卵巢VEGF 分泌过多导致卵巢和腹膜毛细血管通透性增加。有人提出，使用多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）治疗，可能会导致 VEGF 产生减少，随后 OHSS 也会减少。现在有充分的证据表明，在 hCG 扳机开始服用多巴胺激动剂数日可降低OHSS 的发生率 [3, 34, 35, 36]。其他的二级预防策略包括周期取消（停止hCG 扳机）和周期分阶段（全胚冷冻保存）。在GnRH 激动剂周期中，取消周期对于临床医生来说是一个困难的决定，因为这会导致患者失望，但是这可能是避免卵巢对刺激有极端反应的患者产生有害后果的必要步骤。在分阶段中，拮抗剂周期中给予 GnRH 激动剂扳机，获取卵母细胞，并将所有胚胎冷冻保存 [37, 38]。值得注意的是，这并不能完全消除早发型 OHSS 的风险，但确实可以避免与妊娠相关的晚发型 OHSS[39]。

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